宇越生醫 -- 80%小鼠腫瘤完全消失!新型CAR-T細胞"咬死"致命腦瘤
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80%小鼠腫瘤完全消失!新型CAR-T細胞"咬死"致命腦瘤

《自然》子刊Nature Biotechnology最新發表的一篇論文中,來自哈佛醫學院麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)的科學家們展示了一項抗擊大腦惡性腫瘤的研究結果。他們結合兩種抗癌新技術,對膠質母細胞瘤展開有效攻擊。利用可產生雙特異性抗體的新型CAR-T細胞進行治療,在80%的小鼠中,腦內的腫瘤完全消失!
 
膠質母細胞瘤是最常見的大腦惡性腫瘤。這種癌症侵略性極強,會迅速惡化,確診后留給患者的時間平均只有15個月左右,5年生存率低於10%,論兇殘程度,勝過被稱為「癌中之王」的胰腺癌!而常規的手術、放療和化療,對膠質母細胞瘤的治療效果十分有限。
 
免疫療法、細胞療法等革命性技術問世,讓科學家們有了更有力的抗癌武器。例如嵌合抗原受體(CAR)T細胞,這是一種經過基因工程設計的免疫細胞,表面帶有特製的抗體,能夠識別癌細胞。像已獲FDA批准的兩款CAR-T細胞療法(諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta),就是針對癌細胞表面抗原CD19進行結合,用於治療血液腫瘤。
 
膠質母細胞瘤的細胞表面,也有特殊的受體分子可以作為識別抗原。比如,突變形式的表皮生長因子受體EGFRvIII。這些「致癌受體」介導了異常的生長因子信號通路,驅動癌細胞不受控制地瘋長。
 
理論上說,可以讓CAR-T細胞去識別EGFRvIII,對膠質母細胞瘤發起攻擊。這也正是這項研究負責人Marcela Maus教授曾經嘗試過的做法。可實體瘤之所以難治,一個很棘手的原因在於「異質性」,也就說,這些癌細胞的分子特徵不盡相同。在膠質母細胞瘤中,還有很多細胞不表達突變形式的EGFR,卻大量表達正常的EGFR,它們同樣會放大生長信號,造成腫瘤瘋長。這時候,光靠識別EGFRvIII的CAR-T細胞還不能擊退腫瘤。
 
怎麼能再補上一拳、提高治療效果?這時新型免疫療法——雙特異性T細胞接合器(BiTE)上場。所謂的「雙特異性」,就是可以同時靶向兩個分子,它就像兩個分子挂鉤,一個咬住腫瘤細胞EGFR,另一個咬住效應T細胞上的表面抗原,把T細胞激活,使之產生能殺傷腫瘤的蛋白質。
 
但BiTE要發揮作用,還有一個問題需要解決:膠質母細胞瘤位於腦中,抗體得通過血腦屏障才能起效,這對於分子量較大的BiTE有難度。為此,研究團隊設計了一個富有創意的方法。他們把表達BiTE的基因導入CAR-T細胞,當T細胞進入大腦後,再持續產生BiTE「咬住」腫瘤細胞。
 
接下來,研究團隊在膠質母細胞瘤小鼠模型中檢驗了這種新CAR-T細胞的治療潛力。他們在免疫缺陷型小鼠腦中植入了人腦膠質瘤細胞,然後把分泌BiTE的CAR-T細胞注入小鼠體內,同時靶向表達EGFRvIII和EGFR的腫瘤細胞予以打擊。經過3周時間,80%的小鼠表現出了「完全緩解」,體內已經看不到腫瘤!
 
此外,由於針對EGFR的BiTE會局部地在CAR-T細胞到達的部位起作用,並不影響其他表達EGFR的正常組織,這一點研究者也在小鼠身上通過移植的人體皮膚進行了檢驗,為這種療法的安全性提供了數據。研究者為這種CART.BiTE細胞申請了專利,並希望開展進一步的臨床試驗。和其他癌症療法一樣,在最終確認適合用於人類之前,這種新療法還需要更多的實驗證據。「考慮到膠質母細胞瘤的存活率非常低,任何有效的療法,哪怕只能針對一部分病例,都可以造福患者。」Maus教授相信。
 
北京新浪網 來源:學術經緯


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